口服固体制剂监管障碍以及处理方式

在尝试满足口服固体制剂项目的监管要求时，您可能会遇到很多障碍。提前预测可能遇到的问题并全面规划您的方法会有很大的帮助。辉瑞CentreOne遍布全球的专家、过程分析技术和数据分析负责人Gillian Miller以及全球监管化学、制造和控制（CMC）负责人Beth Kendsersky讨论了常见的监管挑战及应对这些挑战的方法。

监管要求由固体口服剂型的复杂性决定。您的剂型中是否有新的或药典赋形剂需要额外的控制措施，以确保药物的质量和稳定性？您对自己的工艺是否有充分的理解，了解哪些参数会影响产品满足其关键质量属性的能力，即您是否具有适当的控制策略？ 您的剂型是否具有改良的释放特性？是否有经过验证的方法？这些只是理解口服剂型可能面临的监管风险时应考虑的几个问题。

制定良好的分析方法也是监控产品质量的关键。具体而言，溶解是口服剂型的关键质量属性，因此务必要制定区分力溶出方法。还必须制定适当的质量标准，以监控产品在其整个生命周期中的特性、规格、质量、纯度和效力，这些质量标准通常是与全球监管机构进行谈判的要点。 过于宽松的质量标准可能导致通过的批次无法达到标准，而过于严格的质量标准则可能导致质量合格的批次被报废。为了应对这一挑战，公司和监管机构越来越关注于临床相关质量标准（CRS）。这些质量标准要考虑到关键质量属性（CQA）和工艺参数变化产生的临床影响，以此确保产品性能一致性。

批次报废的常见原因¹包括产品质量偏差、调查过程中发现的偏差以及组织内更为广泛的质量管理问题。

为了最大限度降低任何一种报废风险，必须采用端到端的生命周期方法并在组织内建立统一的最佳实践流程，从而提高基本的产品质量。在过程进行时，还可以通过全面的过程检测、部署过程分析技术（PAT）并设计适当的控制措施来减少批次报废。

此外，还可在内部通过跨职能方法并与监管机构沟通，以确保提高项目的成功率。在辉瑞CentreOne，我们会在开发过程中组建一支多职能团队，该团队的成员包括分析研发、化学研发、产品开发、商业运营与供应以及监管CMC成员。该团队要通过紧密的合作来识别项目面临的风险，制定缓解这些风险的策略，并决定就您的策略寻求监管反馈的时间。

监管会议是获得明确答案并直接与监管机构讨论解决方案的最佳方式之一。必须从项目一开始就与监管机构密切合作，并在提交上市许可之前联系他们讨论潜在的风险和问题。如果您有复杂或创新的工艺或复杂的剂型，监管机构内部的组织也可提供其他帮助，例如FDA的新兴技术团队（ETT）。

药品缺乏国际监管协调，这意味着您的固体口服剂型产品如期望获得多个市场的批准，则要满足全球各地的不同要求。关键是要确保您充分了解这些市场的要求或与了解这些要求的经验丰富的伙伴合作。

主要ICH国家（即美国、欧盟和日本）的监管要求有据可查，但其通常需要解释。此外，在全球其他市场面临的的共同障碍是对地区监管要求的认识不足，尤其是非洲、中东、拉丁美洲或亚太市场。 例如，在为获取这些市场监管审批而提交的一些文件中，都需要有详细的方法信息、最终工艺验证数据、独特格式的摘要信息以及其他辅助性GMP类型文件。

从物流角度来看，您必须知道您的产品销往何处，以确保剂型可以承受运输要求。如果产品要运往全球各地，片剂硬度等特性可能至关重要，并且要进行运输研究，以评估其在运输过程中受到的影响。市场中的商业包装（片剂尺寸、形状、标记）也可能存在差异，这就需要加强质量体系审查。

片剂和胶囊剂约占所有NDA的一半，是当今最常见的剂型²。虽然已有广泛的先例，且与非传统剂型相比，其复杂性较低，但如果口服固体剂型产品的开发工作不充分，则仍可能成为监管障碍。

若前期缺乏详细的开发工作来解决赋形剂的功能和分子特性问题，则可能会导致在提交NDA时出现偏差。您可能正在使用适用于某个目的的配方，但其并非完美无缺，所以，这会导致通过批准后进行的CMC更改数量增加。创新药在加快开发速度时，通常会出现这种情况。 无论如何，对产品和工艺进行风险评估并制定适当的控制策略，对于减轻监管风险而言必不可少。这可以采用质量源于设计（QbD）的方法开发既可靠又符合所有监管要求的口服固体制剂。

如需了解更多有关辉瑞CentreOne监管支持的信息，请联系我们。

¹2016年MHRA GMP检查缺陷数据趋势；2015-2017年的FDA WL分析

²https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018